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Viele Kulturen haben Sirius eine besondere Bedeutung beigemessen. Er wurde schon im alten Ägypten als Sopdet (griechisch Sothis) angebetet, und viele altägyptische Tempel wurden so ausgerichtet, dass sein Licht auf den Altar im Inneren fallen konnte. Im alten Ägypten fiel der heliakische Aufgang, d. h. die erste morgendliche Sichtbarkeit des Sirius, nachdem er zuvor vom Abendhimmel hinter der Sonne verschwand, mit dem Beginn der Nilflut zusammen, und war daher für den Alltag wie auch für die Religion von überragender Bedeutung; in der Zeitrechnung war das Sothisjahr gebräuchlich. Auch galt im Mittelalter Sirius als Wegbereiter der Tollwut. Anhänger der Sonnentemplersekte töteten sich in den späten 1990er Jahren kollektiv, weil sie glaubten, auf Sirius wiedergeboren zu werden.
In mittelalterlichen Darstellungen von "Jakobspilgern" findet man häufig einen Hund. Dieser bezieht sich auf Sirius (Hundsstern). Der Jakobsweg wird auch Sternenweg genannt, weil frühe Pilger auf ihrem Weg nach Santiago Sirius folgten.
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